3月12日，北京泛生子基因科技有限公司(泛生子)与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院等机构合作完成的、基于外周血细胞游离DNA(cfDNA)和蛋白标志物在乙肝病毒携带者前瞻性队列中进行肝癌早筛的研究成果正式发表在《美国科学院院刊》，基于此研究成果的肝癌早筛产品将进一步验证后推出。
这一研究成果获得媒体的广泛报道和一致好评。该方法有望应用于其他癌种的早期筛查。值得注意的是，目前我国肝癌早筛技术正迎来密集突破。上个月，由贝瑞基因(SZ，000710)参与的国家科技重大专项传染病防治专项“病毒性肝炎相关肝癌人群预警和早诊试剂盒及相关设备研发”项目启动，预计在2020年结项。
肝癌早筛之所以受到如此广泛的关注，与当前全球特别是中国肝癌的发病情况和市场需求密切相关。
肝癌现状：发病率和死亡率高企
从世界范围来看，2018年9月，世界卫生组织公布了《2018全球癌症统计数据》报告，报告中显示，2018年全球新增癌症发病率和死亡率中，肝癌分别以4.7%和8.2%位居第六位和第四位，排名都比较靠前。
2018年全球癌症新增发病率和死亡率
CA CANCER J CLIN. 2018;68:394-424
在国内，国家癌症中心刚刚发布了2015年的全国癌症统计数据。恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，占据居民全部死因的23.91%。从恶性肿瘤死亡人数和死亡率来看，肝癌均位居第二位，仅次于肺癌。
中华肿瘤杂志, 2019,41(1) : 19-28.
从以上数据可以看出，肝癌的发病率和死亡率，特别是在我国，均位居恶性肿瘤的前列。
肝癌早筛市场：前景广阔 空间超千亿
肝癌被称作“癌中之王”，超过一半的肝癌患者在发现时多处于中晚期。早期肝癌多无症状和体征，右上腹疼痛或不适多为肝癌的首发症状。另外，肝癌的致病因素其实很广，但排名第一的是肝硬化，其次是乙肝。据临床统计，肝硬化不治疗的病人转化为肝癌的几率每年增加3%，3年累计占18%~20%。肝炎方面，虽然由肝炎直接转化而成的肝癌所占比例较少，但由于我国是乙肝大国，大部分肝硬化又是从乙肝演化而来的，因此乙肝是导致肝癌的重要原因之一。根据中国疾控中心数据，我国目前共有乙肝病毒携带者约9300万人，整个群体则是肝癌发病高危人群。因此，无论是无症状的健康人群还是乙肝和肝硬化人群，都需要对肝脏更加关注。
从美国癌症学会发布的2018癌症统计报告来看，1991年到2015年，美国癌症总体死亡率连续下降了26%，这主要得益于禁烟、肿瘤检测以及医疗技术的进步。其中癌症的早期筛查起到了重要作用。目前已有众多研究表明，癌症的早期诊断和筛查可以显著降低死亡率，提高5年生存率和治愈率。国家卫计委发布的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中也指出，对肝癌高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。因此，特别是在我国，肝癌早期筛查的市场前景广阔。西南证券也指出，肝癌早诊的市场空间估计超过千亿。
肝癌的传统筛查手段：分辨率不足 准确率不高 依从性差
肝癌传统的筛查手段包括影像学检测和穿刺活检，以及血清学标志物检测。
Ⅰ 传统影像学检测和穿刺活检
传统影像学检测和穿刺活检主要是指利用超声(Ultrasonography, US)、X线计算机断层成像(Computed Tomography, CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography, DSA)或核医学影像(包括PET/CT和SPECT-CT)等方法对病灶部位进行直接成像。例如超声检查大于2cm的结节，诊断符合率约84%，但对于肝内0.5-2cm的结节，敏感性降低为33%。影像学对肿瘤尺寸的分辨率为0.5cm(约黄豆大小)，而此时肿瘤组织中已经包含上千万个细胞。
肝穿刺活检需要在超声或CT的引导下进行。对于具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。对于缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊断，对于确立肝癌的诊断、指导治疗、判断预后非常重要。但是，穿刺活检具有侵入性，易造成肿瘤细胞扩散和转移，并且由于需要借助影像仪器的引导，所以对肿瘤尺寸的要求也在0.5cm以上。
Ⅱ 血清学分子标志物检测
肝癌的血清学分子标志物主要是血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)，是当前诊断最常用的方法。诊断标准为AFP≥400μg/L。其它常用的肝癌诊断分子标志物包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。但是血清学标志物存在灵敏性和特异性不足的问题，例如AFP检测，灵敏度通常只有33%-65%左右，漏诊率为40%，特异性在80%左右，误诊率为20%。这也是美国肝病研究学会(AASLD)指南不再将AFP作为筛查指标的一个重要原因。在慢性肝炎、肝硬化等疾病中AFP也会有升高的现象，用于肿瘤早筛时容易导致假阳性。
综合来看，肝癌传统的筛查手段主要问题是分辨率不足、准确率不高、侵入性导致受检者依从性差。市场亟需开发出准确性更高、检测肿瘤尺寸更小、适用于普通人群筛查的低创性的检测方法。
肝癌早筛新技术盘点：灵敏度和特异性不断提高
随着近几年人们对癌症的深入研究及技术的进步，目前全球对于癌症早期筛查及治疗的研究正如火如荼地进行。早期筛查技术的发展方向主要集中在两个方面：一是继续提高影像学对于癌症组织和正常组织的分辨率；二是从无创角度出发，寻找依托于血液进行早期诊断的肿瘤标志物，并开发与之相适应的检测方法。
目前新的影像学的检测技术，多是引入人工智能来对图像中可能的结节进行良恶性判断，以获得比人眼观察更高的分辨率和准确率。如腾讯发布的AI医学影像产品“腾讯觅影”，利用人工智能医学影像技术辅助医生实现早期食管癌筛查；广州医科大学附属第二医院利用AI自动阅片系统进行肺结节识别等等。AI技术的引入使可检测的肿瘤直径降低到0.3cm左右。但是对于肝癌方面的影像学早筛技术尚不多见。
无创的血液标志物检测方面，目前国内外已有多个研究机构或公司开展临床实验，取得了一定的进展。这些研究检测的标志物多种多样，包括DNA、RNA、代谢产物和蛋白等等。
开篇提到的国家癌症中心和泛生子的研究，检测的是cfDNA的突变和浓度、HBV的整合、蛋白标记AFP和DCP，以及患者的临床信息，在乙肝病毒携带者的筛查中取得了较好的结果。此外，基于液体活检技术的莱盟君泰，通过检测ctDNA甲基化Panel提供肝癌早筛的解决方案。同样采用ctDNA甲基化标记进行检测的还有美国Exact Science与梅奥诊所。和瑞基因开展的PreCar肝癌早筛项目检测的是ctDNA的突变，在先导试验中也取得了不错的结果。复旦大学附属中山医院开发了针对血清7种miRNA的肝癌早期诊断产品。大连化物所高分辨分离分析及代谢组学研究组在Hepatology杂志上发表了针对血清代谢物甘氨酸胆酸和苯丙酰色氨酸的检测技术，与AFP联用可有效避免AFP阴性肝癌的漏诊率。佑安医院两项肝癌早筛技术分别是通过检测外周血T细胞中4个基因的甲基化情况来诊断肝癌和通过蛋白芯片检测五种血清蛋白标志物来进行肝癌早筛。此外，广东天普药业和日本和光纯药(Wako)达成合作，从后者引入检测三种血清蛋白标志物的肝癌早筛产品，该产品在日本已经被广泛应用于多种诊断实验室。
总结
由于肝癌在早期几乎无任何症状，造成大部分患者发现时已处于中晚期，延误了最佳治疗时期，导致了较高的死亡率。因此，有必要对肝癌进行早期筛查。肝癌早筛的市场前景较为广阔。而传统的肝癌检测手段存在分辨率不足、准确率低、有创性等缺陷。近几年由于二代测序等技术的广泛应用，使人们对癌症的研究越来越深入。新的癌症标志物不断被发现，促进了新药研发和体外诊断技术的发展。随着人们对肝癌的深入研究以及检测技术的进步，相信肝癌早筛的灵敏度和特异性会不断提高。